書報討論(一)報告文章原文翻譯：HAL® exoskeleton training improves walking parameters and normalizes cortical excitability in primary somatosensory cortex in spinal cord injury patients J Neuroeng Rehabil. 2015 12: 68

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僅供個人紀錄與參考

個人想法與結論

1.體重支撐訓練(Bodyweight supported treadmill training ,BWSTT)對脊髓損傷(Spinal cord injury ,SCI)患者效果顯著，如果配合適當輔具效果更好。

2.成對脈衝體感誘發電位(paird-pulse somatosensory evoked potentials ,ppSEP)可以作為大腦皮質性興奮性的測量指標

3.目前不少研究指出，復健改善的程度和距離受傷的時間長度沒有顯著統計關係，也就是說如果發生SCI，可以等到傷口完全好了再開始復健，不用擔心神經上復原的復健時效性(不存在)

4.受傷後會出現皮質區反映向內移(往根部移動)的趨勢，可能是因為神經系統嘗試在失去刺激後重新找回刺激。

5.訓練後異常興奮的大腦皮質會回復標準值，可能是因為訓練使神經有接收到適當的刺激

6.小腦活化程度可能比較可以作為復健前後的身體能力差異神經性因素指標

7.中樞神經還是有一定的可塑性

僅供個人紀錄與參考

脊髓損傷傷患使用HAL外骨骼訓練使行走能力提升及皮質神經興奮性正常化

譯者： 唐乃禹

HAL® exoskeleton training improves walking parameters and normalizes cortical excitability in primary somatosensory cortex in spinal cord injury patients

J Neuroeng Rehabil. 2015 12: 68

Authors：Matthias Sczesny-Kaiser, Oliver Höffken , Mirko Aach , Oliver Cruciger, Dennis Grasmücke , Renate Meindl , Thomas A. Schildhauer , Peter Schwenkreis and Martin Tegenthoff

一、摘要

        脊髓損傷(Spinal cord injury ,SCI)會導致感覺運動皮層的重組、興奮性增加和表面積增大。使用機器輔助體重支持的體重支撐訓練(Bodyweight supported treadmill training ,BWSTT)可誘導大腦主要感覺皮質區(primary somatomsensory cortex ,S1)及大腦主要運動皮質區(primary motor cortex ,M1)重組並改善步行功能。本研究評估使用HAL®外骨骼進行BWSTT是否影響SCI患者的S1興奮性、行走能力。並藉由在強度在閾值以上的成對脈衝體感誘發電位(paird-pulse somatosensory evoked potentials ,ppSEP)刺激測量S1的響應訊號。

實驗對11名SCI患者進行BWSTT治療3個月。在該訓練期之前和之後進行ppSEP測量評估振幅比並與11名健康對照受試者進行比較。研究使用10米步行測試測試(10 Meter walk test ,10MWT)、6分鐘步行測試(6 Minute walk test ,6MWT)及站立行走測試(Timed-up-and-go test ,TUG)評估步行功能的改善。訓練結果顯示與基線時的對照相比，SCI患者的ppSEP顯著增加。訓練後ppSEP基線不再與對照組有顯著差異。行走能力也顯_­示出顯著的改善，但是ppSEP和行走能力之間沒有顯著的相關性。研究結果表明，SCI患者大量重複使用輔具訓練後，使麻痺側的大腦皮質興奮性正常化。雖然興奮性與行走能力之間沒有顯著相關性，但BWSTT使S1以外的腦區及脊髓可能變化使步行功能的改善。未來神經影像學研究的進步可以提供有關SCI康復過程中椎管內變化而可以使研究更加清楚。

二、前言

在脊髓損傷(SCI)後，可以在主要感覺(S1)和主要運動(M1)皮質中觀察到顯著的功能和結構重組^[1-7]。在脊髓損傷後，脊柱病變近端的完整肢體的運動和受器皮質傳入和運動傳出的去纖維化導致皮質面積增大，感覺運動皮層區域的興奮性增加^[1,4,8]。經顱磁刺激(TMS)是一種誘導刺激皮質的技術，已被用於測試皮質興奮性並繪製S1的皮質區域狀況。藉由這項技術發現SCI患者皮質興奮性增加，尤其是在病變處對應肌肉相關的皮質表現增大^[2,4,9]。截癱患者fMRI研究結果顯示增強的M1表現增強，並且患處鄰近肌肉的皮質有向內移動的趨勢(圖一)^[5,6,8,10]。

圖一、SCI病患的大腦皮質變化示意圖。[11]

圖二、SCI患者大腦皮質側向連接活性。[6、12]

這些變化可能反映身體在損傷後重新建構步行的能力，顯示M1中神經元塑性機制重要性^[11]。SCI後的病理變化不僅限於主要運動皮質區，還會延伸到感覺通路和主要軀體感覺皮質區。在使用上肢神經阻斷的情況下對非人靈長類動物的電子皮層掃描(electrical cortical mapping)的腦橋觀察到變化向內側移位到上肢神經阻斷的區域^[12]。在人類S1中，亨德森等人發現到脊髓損傷患者的功能和腦結構重組，使SCI患者皮質區增大並且向感覺喪失相關的皮質區域移動。這種功能性重組伴隨著患者的腦結構變化，其中形成了新的皮質內側橫向連接(圖二)^[6]。

這些結果證明了運動和感覺神經通路上的可塑性，並確定SCI會使皮層區域的後皮層重組。然而目前尚不清楚脊髓損傷後S1興奮性是否也會像是M1有改變。目前也尚不清楚這些過程是否受到治療干預的影響，例如步行和增加使用受損的肢體。因此，本論文研究了HAL®輔助在BWSTT訓練後如何改變截肢或癱瘓的SCI患者的行走能力和S1興奮度。

皮質興奮性常藉由成對脈衝刺激來誘發電位的來測量^[13-17]。在只使用單一脈衝觀察到的S1誘發電位過高，而在短時間內向皮膚提供兩個電脈衝，可以觀察到第二道脈衝的誘發電位幅度顯著降低。測量N20-P25兩種誘發反應的振幅並根據其振幅比可以作為皮質興奮性的指標。高振幅比表示成對脈衝的抑制作用低，可以被認為是皮質興奮性較高所造成^[17,18]。在許多研究中已證明S1皮質反應可以藉由此方法測量。目前ppSEPs已用於評估健康人^[18,19]以及神經功能受損狀態^[20]以及感知學習中的興奮性效應^[17,21]。但目前在康復醫學中，尤其是在SCI患者中，尚未採用S1的興奮性測量來評估訓練效果。過去在臨床上使用各種訓練技術來協助病患復健，而現在可以使用外骨骼為患者提提供所需的支持同時適當地重新學習各種運動。目前關於不同SCI訓練的可塑性研究相當少，如康復訓練方法、手動或機器人的體重支持跑步機訓練(BWSTT)等，但BWSTT已被證明可以增強SCI患者的功能性運動^[22]。

三、材料與方法

1.實驗者

在研究中招募了11名患者(4名女性、7名男性)，訓練開始時的平均年齡為46.9(s=2.7)，受傷的平均時間為8.8(s=2.1)。

樣本採計的標準為受到創傷性脊髓損傷，且伴有不完全性截癱或完全性截癱，但仍保留在脊髓圓椎(conus medullaris)、馬尾束(cauda equina)的病變部分區域。並根據美國脊髓損傷協會損傷量表(ASIA A / B / C / D)對患者進行分類^[34]。研究除了ASIA分類，也另外將登記的患者需要呈現髖關節和膝關節伸肌和屈肌群的運動功能分類，以便能夠使用外骨骼。

表一、病患資料

排除標準如下：非創傷性SCI、壓瘡、髖關節和膝關節活動範圍被嚴重限制、認知障礙、體重> 100 kg及非綜合性骨折及中度以上心功能不全。為了比較興奮性水平，實驗收集了11名健康受試者的ppSEP數據作為對照組(平均年齡27.8，s =2.7)。所有對照受試者均無藥物治療。該研究得到了波鴻魯爾大學倫理委員會的批准，並遵循了赫爾辛基宣言。所有患者均提供書面知情同意書。

2.外骨骼訓練

所有患者均使用HAL®外骨骼進行為期3個月的BWSTT訓練。每位患者計劃進行為期30分鐘的訓練，每週5次，為期12週，如前所述^[28]。

HAL®是一種可連接患者的腿部的外骨骼，帶有框架和機械馬達，電動馬達會帶動機械關節，通過貼附在皮膚表面的EMG電極檢測從髖部和膝部的伸肌和屈肌的自發性生物神經訊號，該輔具系統可以使輔具協助人運動(圖三A)。

跑步機系統(Woodway USA,Inc ,Waukesha,WI,USA)包括具有背帶的體重支撐系統(圖三B)。速度可以從0 km h^-1調節到約4.5 km h^-1。在治療期間，跑步機的速度被設定在個別患者的舒適速度和最大速度之間。在剛開始訓練時，支撐體重的背帶線束系統設定在提供患者體重的大約50％的重量支撐。

A	B
圖三、HAL®外骨骼輔具(A)及跑步機背帶系統(B)。

3.研究規劃

所有受試者均接受HST®輔助BWSTT訓練12週之後進行電生理測量。前測試在訓練開始前2天內會完成。在12週訓練期結束後1天進行後測試。在研究期間，沒有給這些患者提供其他步行療法或物理療法。為了比較興奮性水平，研究對健康對照進行了ppSEP測量。

4.中位神經的ppSEP

在整個HAL®訓練期之前和之後以及對照組一次，使用正中神經的單次和成對電脈衝刺激，刺激間隔為30 ms，並結合軀體感覺誘發電位(SEP)記錄。在兩側連續進行神經刺激，在手腕上放置阻擋電極(脈衝持續時間0.2 ms，刺激頻率3 Hz)。受試者必須在受刺的手拇指、食指和中指告知刺痛感，以調整刺激阻斷電極的正確定位。將刺激強度調整為感知閾值的2.5倍^[18]。

在正中神經刺激和SEP記錄期間，受試者坐在在舒適的椅子上並被指示放鬆但閉著眼睛保持清醒。記錄SEP並使用32通道放大器(Brain Amp，Brain Products，Germany)進行離線分析，採樣率為5kHz，帶通濾波在2和1000Hz之間。使用八電極陣列進行SEP記錄。根據國際10-20系統，將電極置於CP3和CP4(主要軀體感覺皮層)上^[35]。將接地電極放置在中間(FZ)位置上。斷電時，在刺激後30和150ms之間的時期記錄每個單側和成對脈衝刺激後的共800個誘發電位並進行平均。依次提供誘發電位(順序:左單脈衝，右單脈衝，左配對脈衝，右配對脈衝)。分析單次和成對脈衝刺激N20-P25對S1響應後的峰對峰振幅。

如圖四所示，在成對脈衝刺激之後，對第二脈衝的響應依賴於對第一脈衝的響應，導致兩個誘發電位的疊加。因此，對第二脈衝的響應幅度可能受影響而被放大或縮小了。

圖四、ppSEP及SEP響應。

為了評估成對脈衝相互作用，通過從成對脈衝的響應中減去對單脈衝刺激的響應來評估線性疊加效應。分析了對單脈衝刺激的響應的線性減法(減法後的第二幅度= A2s)後對成對脈衝刺激的第二刺激的響應幅度，並將其稱為對成對脈衝的第一刺激的響應線性減法前的刺激(A1)。

成對脈衝抑製表示為第二(A2s)和第一(A1)峰的振幅的比(A2s / A1)(參見圖四)，並且是主要結果參數。對於相關性分析，研究計算了“post-pre”(ΔA2s/ A1post-pre)的平均振幅比的差異。

5.ENG，SEP脛神經和MEP

在訓練期之前和之後進行神經測量，包含脛神經的受器誘發電位和脛前肌的運動誘發電位(MEP)。儀器:所有檢查均使用Neuropack M1(Nihon Kohden，Tokyo，Japan)進行。神經傳導研究觀察的項目包括複合肌肉動作電位(CMAP)，遠端運動潛伏期和右腓神經和左脛神經的運動神經傳導速度(mCV)，以及感覺神經動作電位(SNAP)和感覺神經傳導速度(sCV)右腓腸神經和左腓神經。所有刺激都是超過閾值的。所有測量皆符合標準畫測量。藉由Fz誘發電位來標準化記錄在CZ(皮質表示)上的脛神經SEP^[36]。通過來自兩個前脛骨肌的表面EMG電極同時測量MEP。雙錐線圈用於同時刺激兩個半球^[37]。測量MEP-振幅和MEP-潛伏期。為了評估外周運動傳導時間(PMCT)，使用F波方法對腓骨腓骨水平的腓神經進行電刺激^[37]。分析了M響應潛伏期，M響應幅度和F波潛伏期。中心運動傳導時間(CMCT)和PMCT通過以下公式計算：

A)PMCT = (M-responselatency + F-wavelatency-1)/2

B)CMCT = MEP-latency-PMCT

5.功能測量

(1).十米走路測試(10MWT)

每次訓練之前和之後接測試一次。檢測行走10米距離的時間，步數和所需的協助^[38,39]。

(2).起立坐下來回TUG測試

從輪椅上站起來之後行走三米，再轉身走回輪椅坐下所需的時間和協助^[38,40]。每兩週進行一次。

(3).六分鐘走路測試6MWT

依患者不同，在訓練開始，中間和結束時進行，紀錄患者6分中內盡可能的走的距離^[38,41]。

6.統計分析

研究使用IBM SPSS Statistics 22進行統計計算。在統計中分別使用不同的統計檢測檢測不同的數據。使用Student's paired two-sided t-tests分析在使用HAL®外骨骼訓練之前和之後的振幅比及單脈衝對N20延遲和配對脈衝的第一次響應脈衝的基線或訓練後兩個刺激側之間差異。使用Student’s unpaired two-sided t-test分析SCI患者和健康對照組在訓練前後的振幅比差異。使用Student's paird two-tail t-tests評估培訓改進，還通過雙側檢驗分析了功能測量(10MWT、6MWT、TUG)和LEMS。假設顯著性為5％α水平。

為了評估振幅比(ΔA2s/ A1post-pre)變化與功能參數，研究使用線性雙變量相關分析(two- tailed Pearson’s correlation)來分析LEMS和損傷後時間之間的線性相關性。

四、結果

1.中位神經的成對脈衝SEP

在基線時SCI患者和健康對照之間存在統計學差異(SCI：左：0.64 +/- 0.06 SEM，右：0.64 +/- 0.07;健康對照：左：0.51 +/- 0.05，右：0.46 + / - 0.05;左：p = 0.042，右：p = 0.022)。

  觀察訓練效果，分析顯示患者組有顯著的統計訓練效果(SCI前：左：0.64 +/- 0.06 SEM，右：0.64 +/- 0.07; SCI後：左：0.37 +/- 0.07，右 ：0.43 +/- 0.07;左：p = 0.003，右：p = 0.015)。

  比較訓練後患者與健康對照組之間的振幅比，沒有統計學差異(SCI post：left：0.37 +/- 0.07，right：0.43 +/- 0.07;健康對照組：左：0.51 +/- 0.05，右 ：0.46 +/- 0.05;左：p = 0.216，右：p = 0.685)。 結果如圖五所示。

圖五、訓練前後及健康人的振幅比。

為了排除訓練後改變的振幅比是由成對脈衝的第一響應的減少引起的(比較成對脈衝的第一響應的振幅(N20-P25)。發現雙方訓練後沒有顯著差異(左：p = 0.279，右：p = 0.385)。在分析了單脈衝N20的延遲和成對脈衝的第一響應的N20振幅。在沒有其他影響條件的情況下，發現了對潛伏期的顯著影響。為了進一步的統計相關性分析，計算了每個刺激側的平均振幅比和後差異，表示為ΔA2s/ A1post-pre。

2.功能參數和LEM評分

表3總結了功能性步行參數，LEM分數和振幅比。

在訓練前後10MWT(訓練前：0.25 m / s +/- 0.05 SEM，訓練後：0.5 m / s +/- 0.07 SEM，p = 0.001)、6MWT(訓練前：86 m +/- 20.86 SEM，訓練後：149.73 m +/- 20.32 SEM，p <0.001)、TUG測試(訓練前：56.35 s +/- 10.06 SEM，訓練後：38.65 s +/- 7.2 SEM，p = 0.01 )和LEM評分(訓練前：21.27 +/- 2 SEM，後：24.36 +/- 2.08，p = 0.001)結果發現都存在顯著的統計學差異。

3.ENG，SEP脛神經和MEP

pre-pre差異以執行相關性分析，在訓練前後沒有發現顯著差異。由於馬尾神經病變，大多數傳導研究，SEP和MEP顯示神經傳導障礙。表二總結了結果。由於產生的數值集中，採用中位值而不是平均值。

表二、脛神經的MEP、ENG及SEP測量結果。

4.相關分析

自損傷後平均ΔA2s/ A1post-pre和時間之間的線性雙變量分析(two- tailed Pearson’s correlation)未顯示顯著相關性(r = 0.65，p = 0.85)。表3包含興奮性和功能參數之間的相關性分析。研究中沒有發現任何有影響的相關性。

表三、功能性和興奮性相關性分析。

五、討論

在本研究中，HAL®外骨骼訓練對重度SCI患者臨床的行走能力和電生理測量的影響。研究顯示SCI患者在訓練之前主要運動皮質區的手部區域神經活性會增加，而在使用外骨骼進行BWSTT 12周後回到標準值。在訓練後在沒有使用外骨骼並行走於地面下測試10MWT、6MWT和TUG皆顯著改善步行能力。而脛神經ENG、SEP和MEP的振幅測量沒有顯示訓練產生任何顯著差異，這些興奮性測量的變化程度也與傷後時間，功能性步行參數或肌肉力量無關(LEMS)。

1.BWSTT和SCI的可塑性

BWSTT是一種運動訓練技術，可以通過人力輔助，電刺激甚至機器輔助來進行此訓練，如本研究中使用的HAL®外骨骼，BWSTT的改善效果可以在8項SCI患者的試驗研究中得到證實，比較不同的治療訓練，沒有一種類型的輔助訓練優勢特別明顯^[43]，但是不同的訓練治療對S1或M1的塑性效應尚未得到系統性的研究。

一項針對四名脊髓損傷患者的案例研究表明，使用Lokomat®(瑞士Hocoma)機器人進行BWSTT治療12週後腦部可塑性顯著的增加^[44]。Lokomat®是一種行走式行走矯正器，可與跑步機速度同步，並允許機器人裝置通過編程行走模式引導行走。當使用編好的程式執行訓練任務有踝關節屈曲和腳趾屈曲時，以fMRI掃描大腦，所有患者在M1和S1的足部和腿部以及小腦中皆有更高的興奮水平。

而且那些小腦活化程度顯著增加的患者同時可以發現行走的能力有所提高，因此可以假設產生適當運動模式需要小腦協助。這項研究表明，BWSTT會導致大腦S1和M1下肢表現的重塑性提高，電生理數據與此fMRI數據一致，均支持BWSTT對腦皮質反應活性的影響。本案例研究的另一個結果是下肢S1表現的增加會伴隨著M1刺激的增加，這可能與步行訓練本身有關^[45]。

Schabrun等人發現刺激後S1和M1興奮性之間呈正相關，表示在S1研究中測量的變化也可能適用於M1。Knikou等人研究了運動訓練後不同嚴重程度(傷處於脊柱、突觸前或突觸後)的SCI患者的運動興奮性變化，他們證明了運動訓練是一種有效的訓練方法，即使在慢性SCI中也可以靠神經電相變化的方式促進突觸前抑制並恢復脊髓反射迴路，電相變化可以使腿的激動和對抗性肌肉的正常收縮和協調，特別是在腿部受損的情況下^[46,47]。

觀察本研究的實驗，在使用HAL®外骨骼的BWSTT治療3個月後，在沒有外骨骼輔助的情況下，在地上行走的能力顯示出顯著的功能性改善^[28]。根據目前的結果，研究認為改善步行可能和受損下肢的S1和M1重塑有關，可能是因為S1和M1的重塑使神經訊號傳入/傳出皮質脊髓束更有效率。

此外，本實驗結果和溫徹斯特的研究一致，顯示出訓練效果與受傷後的時間無關，雖然距離受傷時間較短的患者一般認為具有更大的神經可塑性而可以較好的恢復，但研究數據並不支持訓練後對步行改善和收傷時距無相關性。

研究團隊認為脊髓之外的其他神經元可能在功能改善中是不可或缺的，例如不像四足運動的動物^[31]，人類的雙足行走必須要在脊柱控制。最近的證據支持重建脊髓電路在SCI回復中的重要性^[48,49]，此研究顯示傷處遠端的脊髓神經可以在充分刺激時產生自主控制的運動任務，例如通過感覺輸入^[50]，從而引起脊髓內感覺 - 運動反饋的作用^[51,52]，脊髓接收感覺信息，並可以決定在運動週期中當時的適當反應^[51,52]。這種自動化可以關係到步行康復技術，如高度重複的跑步機訓練。結合椎管內脊髓和錐體外束的脊柱外模、腦和脊柱等可以刺激運動神經元以產生運動^[53,54]。脊柱上區域的脊髓迴路可能在運動康復和外骨骼訓練中起關鍵作用，協助微調神經迴路。

而在本研究中，另外調查了動器受損性截癱患者，這些患者中保留了一部分皮質脊柱間的連接，使得這些脊柱連接確實在康復中發揮作用。而這些結果支持動器受損SCI的患者比非動器受損SCI的患者表現出更好的恢復^[50]。儘管如此，也不能忽視內部脊髓迴路的重要性，因為本研究使用的測量(例如ENG，SEP和MEP)沒有對上述進行具體測試。此案例在BWSTT期間可能已經激活的脊髓水平的變化包括神經元發芽、脊柱興奮性降低、離子通道表現改變^[55,56]以及與細胞突觸可塑性和興奮性相關的生長因子的增加(例如，BDNF)^[23,57]而使得運動表現回復，因此可以假設在外骨骼訓練中，脊柱上神經和脊柱的連接十分重要。

本研究中，必須嚴格考慮所有患者都有動器受損性截癱。表示所有患者的功能恢復都優於動器完全性移除的脊髓損傷患者，並且重要的脊髓循環和關鍵的脊柱神經控制並未全部失去^[58]。這可能導致觀察到脊柱上神經回覆是造成治療效果的主因。因此，研究不能完全排除神經系統適應。在訓練前後ENG、SEP對脛神經和MEP的不顯著差異並不表示神經元在脊柱水平上新生，這可能是另一種機制所造成。此外，3個月的時間對於標準電生理參數的可測量和可見效果來說太短。

2.人體SCI中的S1可塑性

本研究發現在使用HAL®進行BWSTT訓練後人類SCI中S1的興奮性出現變化。在動物中Kao等人分析了跑台運動對成年大鼠胸部橫斷後前肢和後肢軀體S1組織的影響^[59,60]。在訓練期後，他們表現出兩種表現區域的興奮性增加，包括癱瘓後肢和保留的前肢。他們認為大鼠和人類的各種先決條件會導致這些結果。為了避免未受損的前肢干擾實驗，因此測量時會固定前肢使得大鼠在對外周刺激的反應降低。對於這種降低的刺激水平的現象，作者認為BWSTT會導致興奮性增加。在人類中，慢性SCI患者的一些研究表明，脊柱病變附近的運動和軀體感覺通路的興奮性增加，這可能使脊髓損傷後外部優化和適應內部狀態。

脊髓損傷患者M1或S1的興奮性測量對於評估皮質可塑性是根據標準化和已建立的方法(如成對脈衝MEP-和SEP-方案) ^[13,17,61]。但是由於高度的脊髓損傷，無法在病變尾部區域(即腿部)評估許多這些參數，因此在大多數患者中，在那些顯示癱瘓和感覺喪失的區域中無法取得數據。但依然可以得到脊髓病變的運動和感覺通路^[4]，因此在本研究中，決定通過中位神經的ppSEP來評估S1中的皮質興奮性。

3.其他脊柱上的病灶可塑性

儘管所有患者均表現出功能改善和S1興奮性改變，但行走能力和電生理指數之間沒有顯著相關性。如訓練後標準化的S1興奮性測量結果所示，S1中的皮質重組似乎在具有HAL®外骨骼的BWSTT中起重要作用，但並不是推動功能性步行改善的關鍵機制。小腦作為運動反應訓練的神經可塑性的重要焦點^[44]，它協調正常運動並通過來自不同神經系統的輸入促進運動適應和運動學習，相應地調整其輸出^[63,64]。小腦輸出可直接影響脊髓控制行走、M1、腦幹核和基底神經節，並已被證明在預測(前回饋)運動調節中起重要作用^[65]，這個概念堅持認為，小腦使身體能夠適應可預測的運動變化，預測性調整需要練習並導致存儲新的運動模式。為了證明運動時的小腦功能，Morton和Bastian在健康對照組和小腦疾病患者中使用了分帶式跑步機^[65]。他們可能表明，小腦損傷導致預測回饋受損，但不會導致反應性運動適應能力受損。

HAL®外骨骼輔助BWSTT代表典型的前回饋-預測性運動適應訓練方法。它不是基於對持續傳入反饋的快速反應^[65,66]，根據此點，可以認為小腦某些區域的神經元可塑性對於本研究觀察到的功能改善十分重要。這假設伴隨著溫徹斯特的觀察結果，只有小腦活性呈現大幅增加的運動不全患者才能恢復行走^[44]。

五、結論

這些研究結果表明，使用HAL®外骨骼輔具輔助BWSTT訓練可以誘導M1皮層的神經元重塑。研究發現地上行走的功能能力與S1中興奮性的變化沒有存在相關性，這表明行走能力的康復需要其他皮層區域甚至複雜的脊柱上網絡。 對SCI患者的進一步神經影像學研究將揭示步行康復中神經元可塑性的複雜領域。

六、引用文獻

1. Cohen LG, Roth BJ, Wassermann EM, Topka H, Fuhr P, Schultz J, et al. Magnetic stimulation of the human cerebral cortex, an indicator of reorganization in motor pathways in certain pathological conditions. J Clin Neurophysiol. 1991;8:56–65.

2. Levy WJ, Amassian VE, Traad M, Cadwell J. Focal magnetic coil stimulation reveals motor cortical system reorganized in humans after traumatic quadriplegia. Brain Res. 1990;510:130–134.

3. Laubis-Herrmann U, Dichgans J, Bilow H, Topka H. Motor reorganization after spinal cord injury: evidence of adaptive changes in remote muscles. Restor Neurol Neurosci. 2000;17:175–181. 

4. Topka H, Cohen LG, Cole RA, Hallett M. Reorganization of corticospinal pathways following spinal cord injury. Neurology. 1991;41:1276–1283.

5. Lotze M, Laubis-Herrmann U, Topka H, Erb M, Grodd W. Reorganization in the primary motor cortex after spinal cord injury—A functional Magnetic Resonance (fMRI) study. Restor Neurol Neurosci. 1999;14:183–187. 

6. Henderson LA, Gustin SM, Macey PM, Wrigley PJ, Siddall PJ. Functional reorganization of the brain in humans following spinal cord injury: evidence for underlying changes in cortical anatomy. J Neurosci. 2011;31:2630–2637.

7. Humanes-Valera D, Aguilar J, Foffani G. Reorganization of the intact somatosensory cortex immediately after spinal cord injury. PLoS One. 2013;8 

8. Jurkiewicz MT, Mikulis DJ, McIlroy WE, Fehlings MG, Verrier MC. Sensorimotor Cortical Plasticity During Recovery Following Spinal Cord Injury: A Longitudinal fMRI Study. Neurorehabil Neural Repair.

9. Streletz LJ, Belevich JK, Jones SM, Bhushan A, Shah SH, Herbison GJ. Transcranial magnetic stimulation: cortical motor maps in acute spinal cord injury. Brain Topogr. 1995;7:245–250.

10. Curt A, Alkadhi H, Crelier GR, Boendermaker SH, Hepp-Reymond M-C, Kollias SS. Changes of non-affected upper limb cortical representation in paraplegic patients as assessed by fMRI. Brain. 2002;125:2567–2578.

11. Rijntjes M, Tegenthoff M, Liepert J, Leonhardt G, Kotterba S, Müller S, et al. Cortical reorganization in patients with facial palsy. Ann Neurol. 1997;41:621–630. 12. Pons TP, Garraghty PE, Ommaya AK, Kaas JH, Taub E, Mishkin M. Massive cortical reorganization after sensory deafferentation in adult macaques. Science. 1991;252:1857–1860.

13. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD, Ferbert A, et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol. 1993;471:501–519. 14. Rosenkranz K, Williamon A, Rothwell JC. Motorcortical Excitability and Synaptic Plasticity Is Enhanced in Professional Musicians. J Neurosci. 2007;27:5200–5206.

15. Shagass C, Schwartz M. Recovery functions of somatosensory peripheral nerve and cerebral evoked responses in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1964;17:126–135.

16. Ragert P, Dinse HR, Pleger B, Wilimzig C, Frombach E, Schwenkreis P, et al. Combination of 5 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and tactile coactivation boosts tactile discrimination in humans. Neurosci Lett. 2003;348:105–108.

17. Höffken O, Veit M, Knossalla F, Lissek S, Bliem B, Ragert P, et al. Sustained increase of somatosensory cortex excitability by tactile coactivation studied by paired median nerve stimulation in humans correlates with perceptual gain. J Physiol. 2007;584:463–471.

18. Höffken O, Tannwitz J, Lenz M, Sczesny-Kaiser M, Tegenthoff M, Schwenkreis P. Influence of parameter settings on paired-pulse-suppression in somatosensory evoked potentials: A systematic analysis. Clin Neurophysiol. 2013;124:574–580.

19. Hoshiyama M, Kakigi R. New concept for the recovery function of short-latency somatosensory evoked cortical potentials following median nerve stimulation. Clin Neurophysiol. 2002;113:535–541.

20. Lenz M, Höffken O, Stude P, Lissek S, Schwenkreis P, Reinersmann A, et al. Bilateral somatosensory cortex disinhibition in complex regional pain syndrome type I. Neurology. 2011;77:1096–1101.

21. Ragert P, Franzkowiak S, Schwenkreis P, Tegenthoff M, Dinse HR. Improvement of tactile perception and enhancement of cortical excitability through intermittent theta burst rTMS over human primary somatosensory cortex. Exp Brain Res. 2008;184:1–11.

22. Protas EJ, Holmes SA, Qureshy H, Johnson A, Lee D, Sherwood AM. Supported treadmill ambulation training after spinal cord injury: a pilot study. Arch Phys Med Rehabil. 2001;82:825–831.

23. Macias M, Nowicka D, Czupryn A, Sulejczak D, Skup M, Skangiel-Kramska J, et al. Exercise-induced motor improvement after complete spinal cord transection and its relation to expression of brain-derived neurotrophic factor and presynaptic markers. BMC Neurosci. 2009;10:144.

24. de Leon RD, Tamaki H, Hodgson JA, Roy RR, Edgerton VR. Hindlimb locomotor and postural training modulates glycinergic inhibition in the spinal cord of the adult spinal cat. J Neurophysiol. 1999;82:359–369.

25. Girgis J, Merrett D, Kirkland S, Metz GAS, Verge V, Fouad K. Reaching training in rats with spinal cord injury promotes plasticity and task specific recovery. Brain. 2007;130:2993–3003.

26. Krajacic A, Weishaupt N, Girgis J, Tetzlaff W, Fouad K. Training-induced plasticity in rats with cervical spinal cord injury: effects and side effects. Behav Brain Res. 2010;214:323–331.

27. Kubota S, Nakata Y, Eguchi K, Kawamoto H, Kamibayashi K, Sakane M, et al. Feasibility of rehabilitation training with a newly developed wearable robot for patients with limited mobility. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94:1080–1087.

28. Aach M, Cruciger O, Sczesny-Kaiser M, Höffken O, Meindl RC, Tegenthoff M, et al. Voluntary driven exoskeleton as a new tool for rehabilitation in chronic spinal cord injury: a pilot study. Spine J. 2014;14:2847–2853.

29. Cruciger O, Tegenthoff M, Schwenkreis P, Schildhauer TA, Aach M. Locomotion training using voluntary driven exoskeleton (HAL) in acute incomplete SCI. Neurology. 2014;83:474–4.

30. Krakauer JW. Motor learning: its relevance to stroke recovery and neurorehabilitation. Curr Opin Neurol. 2006;19:84–90.

31. Nielsen JB. How we walk: central control of muscle activity during human walking. Neuroscientist. 2003;9:195–204.

32. Kawamoto H, Kamibayashi K, Nakata Y, Yamawaki K, Ariyasu R, Sankai Y, et al. Pilot study of locomotion improvement using hybrid assistive limb in chronic stroke patients. BMC Neurol. 2013;13:141.

33. Dinse HR. Long-term sensory stimulation therapy improves hand function and restores cortical responsiveness in patients with chronic cerebral lesions. Three single case studies. Front Hum Neurosci. 2012;6:1–13. 

34. Waters RL, Adkins R, Yakura J, Vigil D. Prediction of ambulatory performance based on motor scores derived from standards of the American Spinal Injury Association. Arch Phys Med Rehabil. 

35. Guideline thirteen: guidelines for standard electrode position nomenclature American Electroencephalographic Society. J Clin Neurophysiol. 1994;11:111–113.

36. Guideline nine: guidelines on evoked potentials American Electroencephalographic Society. J Clin Neurophysiol. 1994;11(1):40–73.

37. Schwenkreis P, Tegenthoff M. Evozierte Potenziale in der Diagnostik spinaler Erkrankungen. Klin Neurophysiol. 2005.

38. van Hedel HJ, Wirz M, Dietz V. Assessing walking ability in subjects with spinal cord injury: validity and reliability of 3 walking tests. Arch Phys Med Rehabil. 2005;86:190–196.

39. van Hedel HJA, Wirz M, Dietz V. Standardized assessment of walking capacity after spinal cord injury: the European network approach. Neurol Res. 2008;30:61–73.

40. Podsiadlo D, Richardson S. The timed “Up & Go”: a test of basic functional mobility for frail elderly persons. J Am Geriatr Soc. 1991;39:142–148.

41. Harada ND, Chiu V, Stewart AL. Mobility-related function in older adults: assessment with a 6-min walk test. Arch Phys Med Rehabil. 1999;80:837–841.

42. Piepmeier JM, Jenkins NR. Late neurological changes following traumatic spinal cord injury. J Neurosurg. 1988;69:399–402.

43. Morawietz C, Moffat F. Effects of locomotor training after incomplete spinal cord injury: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94:2297–2308.

44. Winchester P, McColl R, Querry R, Foreman N, Mosby J, Tansey K, et al. Changes in supraspinal activation patterns following robotic locomotor therapy in motor-incomplete spinal cord injury. Neurorehabil Neural Repair. 2005;19:313–324.

45. Schabrun SM, Ridding MC, Galea MP, Hodges PW, Chipchase LS. Primary sensory and motor cortex excitability are co-modulated in response to peripheral electrical nerve stimulation. PLoS One. 2012;7

46. Knikou M, Mummidisetty CK. Locomotor training improves premotoneuronal control after chronic spinal cord injury. J Neurophysiol. 2014;111:2264–2275. doi: 10.1152/jn.00871.2013.

47. Knikou M. Neural control of locomotion and training-induced plasticity after spinal and cerebral lesions. Clin Neurophysiol. 2010;121:1655–1668.

48. Dietz V, Grillner S, Trepp A, Hubli M, Bolliger M. Changes in spinal reflex and locomotor activity after a complete spinal cord injury: a common mechanism? Brain. 2009;132:2196–2205.

49. Thompson AK, Wolpaw JR. Operant conditioning of spinal reflexes: from basic science to clinical therapy. Front Integr Neurosci. 2014;8:25. 

50. Edgerton VR, Roy RR. The nervous system and movement. In: ACSM’s Advanced Exercise Physiology, edited by Tipton CM. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p. 41–94.

51. Edgerton VR, Leon RD, Harkema SJ, Hodgson JA, London N, Reinkensmeyer DJ, et al. Retraining the injured spinal cord. J Physiol. 2001;533:15–22.

52. Hodgson JA, Roy RR, de Leon R, Dobkin B, Edgerton VR. Can the mammalian lumbar spinal cord learn a motor task? Med Sci Sports Exerc. 1994;26:1491–1497.

53. Edgerton VR, Roy RR. A new age for rehabilitation. Eur J Phys Rehabil Med. 2012;48:99–109.

54. Solopova IA, Selionov VA, Sylos-Labini F, Gurfinkel VS, Lacquaniti F, Ivanenko YP. Tapping into rhythm generation circuitry in humans during simulated weightlessness conditions. Front Syst Neurosci. 2015;9:14.

55. Fouad K, Rank MM, Vavrek R, Murray KC, Sanelli L, Bennett DJ. Locomotion after spinal cord injury depends on constitutive activity in serotonin receptors. J Neurophysiol. 2010;104:2975–2984.

56. Boulenguez P, Liabeuf S, Bos R, Bras H, Jean-Xavier C, Brocard C, et al. Down-regulation of the potassium-chloride cotransporter KCC2 contributes to spasticity after spinal cord injury. Nat Med. 2010;16:302–307.

57. Boyce VS, Tumolo M, Fischer I, Murray M, Lemay MA. Neurotrophic factors promote and enhance locomotor recovery in untrained spinalized cats. J Neurophysiol. 2007;98:1988–1996.

58. Wirz M, Colombo G, Dietz V. Long term effects of locomotor training in spinal humans. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71:93–96.

59. Kao T, Shumsky JS, Murray M, Moxon KA. Exercise induces cortical plasticity after neonatal spinal cord injury in the rat. J Neurosci. 2009;29:7549–7557.

60. Kao T, Shumsky JS, Knudsen EB, Murray M, Moxon KA. Functional role of exercise-induced cortical organization of sensorimotor cortex after spinal transection. J Neurophysiol. 2011;106:2662–2674.

61. Klostermann F, Funk T, Vesper J, Siedenberg R, Curio G. Double-pulse stimulation dissociates intrathalamic and cortical high-frequency (>400Hz) SEP components in man. Neuroreport. 2000;11:1295–1299.

62. Lenz M, Tegenthoff M, Kohlhaas K, Stude P, Höffken O, Gatica Tossi MA, et al. Increased excitability of somatosensory cortex in aged humans is associated with impaired tactile acuity. J Neurosci. 2012;32:1811–1816.

63. Pisotta I, Molinari M. Cerebellar contribution to feedforward control of locomotion. Front Hum Neurosci. 2014;8:475.

64. Christensen LO, Johannsen P, Sinkjaer T, Petersen N, Pyndt HS, Nielsen JB. Cerebral activation during bicycle movements in man. Exp Brain Res. 2000;135:66–72.

65. Morton SM, Bastian AJ. Cerebellar contributions to locomotor adaptations during splitbelt treadmill walking. J Neurosci. 2006;26:9107–9116.

66. Shadmehr R, Smith MA, Krakauer JW. Error correction, sensory prediction, and adaptation in motor control. Annu Rev Neurosci. 2010;33:89–108.